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◈초 록
폐동맥고혈압(Pulmonary arterial hypertension, PAH)은 희귀난치성 질환으로 다양한 치료법의 개발에도 불구하고 여전히 완치가 불가능한, 평균 생존율이 7.4년 정도로 치명도가 높은 질환이다. 폐동맥고혈압의 높은 치명도에도 불구하고 국내에서는 전국 폐동맥고혈압 등록 사업을 통해 유병률, 3년 이내 생존율, BMPR2 유전자 돌연변이 유무, 유병률과의 연관성 정도만 파악되어 있는 실정이다.
전 세계적으로 개인별 맞춤형 치료에 대한 관심이 높아지면서 폐동맥고혈압의 ‘바이오마커’ 시장은 빠르게 성장하고 있다. 이러한 상황에서 국제 경쟁력을 강화하기 위해서는 새로운 바이오마커와 치료 표적 후보물질의 발굴로 완치를 위한 표적치료법의 다각화를 유도하고 효과적인 신약개발에 필요한 기초자료를 생산하여야 한다. 이를 위해 심층표현형에 대한 임상 자료뿐만 아니라 생체 시료를 수집하도록 설계하는 시스템 구축이 필요하다.
현재까지 생체 시료를 이용한 연구가 전무한 국내 폐동맥고혈압 중개연구 분야에서, 환자의 임상 자료와 생체 시료들을 수집하여 국내 폐동맥고혈압 환자의 데이터베이스를 구축하고자 질병관리청 국립보건연구원 발주로 2018년부터 2020년까지 3년 간 세계보건기구(World health organization, WHO)가 제시한 폐고혈압의 5개군 중 1군에 속하는 총 102명의 환자의 기초자료 수집 및 생체 시료를 확보하는 한국인 폐고혈압 심층표현형 규명을 위한 장기 코호트 연구 플랫폼(PAH platform for deep phenotyping in Korean subjects cohort, PHOENIKS) 연구가 수행되었다.
본 연구를 통해 특발성 및 유전성 폐동맥고혈압 환자뿐만 아니라 동반질환 폐동맥고혈압에 속하는 결체조직질환(Connective Tissue Disease), 선천성심질환(Congenital Heart Disease), 문맥폐고혈압(Portopulmonary Hypertension) 환자의 임상자료를 확보하였고, 다기관 연구 참여 네트워크를 통해 효율적인 추적관찰 시스템을 구축하였다. 이를 바탕으로 질환의 발병 원인기전 규명 및 치료표적물질을 발굴하고 신약개발에 필요한 기초자료를 생산하였다.
후속연구인 2차 사업(2021~2023년)에서는 선행연구의 연속선상에서 2군 폐고혈압 환자에 대한 심층표현형 연구를 추가 계획하고 있으며 이미 유전체와 단백체 분석을 일부 시작하여 한국인 특이 진단 바이오마커와 더불어 새로운 치료표적 발굴을 시도하고 있다.
주요 검색어 : 폐고혈압, 심층표현형, 인체자원은행, 등록사업, 정밀 의료
◈들어가는 말
폐동맥고혈압(Pulmonary arterial hypertension, PAH)은 우심도자술로 측정한 평균 폐동맥 압력이 25 mmHg 이상, 폐동맥
쐐기압 15 mmHg 이하, 폐혈관저항이 3 WU(Wood unit)를 초과하는 경우로 정의된다.
폐동맥고혈압은 폐 소동맥의 혈관 수축 및 증식성 재형성으로 인해 점차적인 폐혈관 저항 및 우심실 부하 증가로 우심실 부전이 발생하여 궁극적으로 사망을 초래하는 치명적인 질환이다.
폐동맥고혈압 등록연구(Korean registry of Pulmonary arterial hypertension, KORPAH)를 통해 국내 폐동맥고혈압 3년 생존율은 84.4%로 보고되었으며 2011~2015년 건강보험심사평가원 자료를 활용한 질병, 성별, 입원, 외래별 현황조사에 따르면 국내
폐동맥고혈압 환자 수는 1,900~2,100명으로 추산되었다. 하지만 2016~2019년 폐동맥고혈압 환자 수가 2,500~3,000여 명으로
크게 증가된 것을 알 수 있었다. 국내에서는 산정특례 등록을 통한 유병인구 정도만 파악되어 있으며 각각의 단일병원에 등록된 환자의 수가 적어 환자들에 대한 임상경과 및 예후에 관한 기초자료 수집이 미흡한 실정이다.
2014년 미국 흉부학회(American Thoracic Society)에서는 폐동맥고혈압의 정밀의료 기술개발을 위한 표현형 심층분석을 강조하며 환자들에 대한 임상경과 및 예후에 관한 기초자료 수집을 시작하였다. 그러나 국내에서는 폐동맥고혈압 심층표현형 연구를 위한 임상 자료 및 생체 시료 수집을 위한 환자 데이터베이스 구축조차 미흡한 실정이다.
본 연구에서는 우선적으로 폐동맥고혈압 발병 원인기전 규명과 치료표적물질을 발굴하여 신약개발에 필요한 기초자료를 생산할 수 있는 데이터베이스를 구축하였다. 또한 환자의 장기추적관찰을 위한 시스템 구축과 후속 또는 병행연구를 통한 질환표현형의 심층분석을 위해 생체시료를 확보하였고 이는 새로운 폐동맥고혈압 바이오마커와 치료 표적 후보물질을 발굴하여 폐동맥고혈압 완치를 위한 표적치료법의 다각화를 유도하고 특허등록과 지식 재산권 확보 등도 준비하고 있다.
◈ 몸 말
1. 연구방법
가. 연구대상
19개의 참여기관들 간의 연구 참여 네트워크를 구축하여 연구기간(20 18년 3월~2020년 12월)동안 우심도자검사로 폐동맥고혈압을 새로 진단 받았거나 진단 후 치료를 받고 있는 만 13세 이상 80세 미만의 환자 중 연구에 관한 동의 및 인체유래물
검사에 동의한 환자와 그 가족을 대상으로 하였다.
폐동맥고혈압의 세계보건기구(World health organization, WHO) 분류 중 1군에 속하는 모든 질환군의 환자로 특발성 폐동맥고혈압(Idiopathic PAH, IPAH), 폐동맥고혈압의 다른 원인군(Associated PAH,APAH)인 유전성 폐동맥고혈압, 동반질환 폐동맥고혈압에 속하는 결체조직질환(Connective Tissue Disease), 선천성심질환(Congenital Heart Disease), 문맥폐고혈압(Portopulmonary Hypertension) 환자도 포함하였다.
또한 향후 폐동맥고혈압의 기준 변경에 따라 평균 폐동맥압(Mean pulmonary artery pressure, mPAP)이 20~24 mmHg의 경계성고혈압(Borderline PAH)도 우심도자술 진단범위에 추가하였다. 2020년 11월 기준 선정기준에 맞는 모집된 환자의 수는
총 102명이다.
나. 연구방법
1) 기초 임상 자료와 후속 추적 자료 수집 방법
다기관 연구 참여 네트워크 구축을 통한 19개 지역 거점 병원에 등록된 환자의 임상자료는 표 1의 지표들을 포함하고 있으며 등록 환자의 생체시료를 수집하였다. 모든 임상자료는 질병관리청 웹기반 임상연구 관리시스템(iCReaT)을 활용하여 자료입력 및 관리를 진행하였으며, 등록된 환자는 추가 자료 및 생체시료 수집을 위해 정기적으로 추적되었다.
2) 등록 환자들의 생체 시료의 수집
기존 진단받은 환자(Prevalent case)의 말초혈액에서 DNA, RNA, 혈청(Serum), 혈장(Plasma), 단핵구 세포(Peripheral mononuclear cell, PBMC)를 분리하여 수집하고 신규 진단받은 환자(Incident case)는 우심도사검사 시 폐동맥내의 혈액을 채취하여 이로부터 DNA, RNA, 혈청, 혈장, 단핵구 세포를 수집하였다.
샘플의 냉·해동 반복으로 인한 생체 시료 손상을 막기 위해 여러 튜브에 소량 분주하여 동결보관 후, 연구자 분양을 위해 질병관리청 중앙저장실에 보관하였다(그림 1)
...................(계속)